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写真 神経分子機能研究室
神経変性疾患のメカニズム
ミトコンドリア
アルツハイマー病関連タンパク質タウ
ショウジョウバエ疾患モデル
教 員
准教授 安藤 香奈絵 e-mail
助 教 斎藤 太郎 e-mail
助 教 淺田 明子 e-mail
アルツハイマー病などタウタンパク質の蓄積による神経変性疾患のメカニズム
人が美しい景色や音楽に感動したり、楽しかったことを覚えていたり、新しい概念を創り出したりするのは、脳内の神経細胞ネットワークによって担われています。しかし、アルツハイマー病などの神経変性疾患では、脳の神経細胞が死んでいくので、それらの機能が失われてしまいます。なぜそれらの疾患では神経細胞が死に、どうしたらそれを防ぐことができるのでしょうか?

私たちは、この問題に取り組むため、細胞小器官ミトコンドリアと微小管結合タンパク質タウに注目して研究を行っています。これらのどちらについても、多くの神経変性疾患で異常をきたすことで、神経細胞死につながると考えられています。しかし、どのようにそれらが異常をきたし、それがどのように神経細胞死を引き起こすのかについてはよくわかっていません。

私たちは、培養細胞やヒトの組織、マウスとともに、ショウジョウバエをモデル動物として用いています。ショウジョウバエがアルツハイマー病のような複雑なヒトの疾患のモデル動物になるというと驚かれるかもしれません。しかしショウジョウバエは、高度な脳機能を持ち、多くの脳機能はヒトと共通する仕組みを使っていることがわかっています。また、細胞内シグナリングや遺伝子も多く保存されていて、さらに最も長い間使われてきたモデル動物で、遺伝子情報や脳の構造、また驚くほど便利な遺伝学的な道具が揃っています。

分子生物学、細胞生物学、イメージング、行動解析、遺伝子発現解析など様々な手法を駆使して研究を進めています。ミトコンドリアやタウの異常は多くの神経変性疾患脳で見られるので、この研究の成果はその治療法の開発にも役立つと期待されます。

現在のテーマ
(1)神経変性疾患関連タンパク質タウの代謝異常と毒性獲得のメカニズム
(2) エネルギー代謝異常と神経変性疾患の関係

もっと詳しく知りたい方、私たちと一緒に研究したい方は、メールでお問い合わせください。
安藤の以前の発表論文等についてはこちら:
http://scholar.google.co.jp/citations?user=aUQ_Q5EAAAAJ&hl=en

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最近の研究業績
  1. Taeko Kimura, Tomohisa Hosokawa,, Masato Taoka, Koji Tsutsumi, Kanae Ando, Koichi Ishiguro, Masato Hosokawa, Masato Hasegawa, and Shin-ichi Hisanaga. Quantitative and combinatory determination of in situ phosphorylation of tau and its FTDP-17 mutants. Scientific Reports, ep 19;6:33479. doi: 10.1038/srep33479.
  2. Govinda Sharma, Koji Tsutsumi , Taro Saito , Akiko Asada , Kanae Ando , Mineko
  3. Tomomura, and Shin-ichi Hisanaga. The kinase activity of endosomal kinase LMTK1A regulates its cellular localization and interactions with cytoskeletons. Genes to Cells, 2016 Oct;21(10):1080-1094. doi: 10.1111/gtc.12404.
  4. Kanae Ando, Mikiko Oka, Yosuke Ohtake, Motoki Hayashishita, Sawako Shimizu, Shin-ichi Hisanaga, Koichi M. Iijima, (2016) Tau phosphorylation at Alzheimer's disease-related Ser356 contributes to tau stabilization when PAR-1/MARK activity is elevated. Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 478, Issue 2, Pages 929–934
  5. Ando, K.*, Maruko-Otake, A., Ohtake, Y., Hayashishita, M., Sekiya, M., and Iijima, K. M. (2016) Stabilization of microtubule-unbound tau via tau phosphorylation at Ser262/356 by Par-1/MARK contributes to augmentation of AD-related phosphorylation and Aβ42-induced tau toxicity. PLoS Genetics (12(3): e1005917. doi:10.1371/journal. pgen.1005917)
  6. Fuchigami, T., Sato, Y., Tomita, Y., Takano, T., Miyauchi, S., Tsuchiya, Y., Saito, T., Kubo, K., Nakajima, K., Fukuda, M., Hattori, M. and Hisanaga, S. Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin-receptors, ApoER2 and VLDLR, in neurons. Genes to Cells, in press.
  7. Kimura, T., Tsutsumi, K., Taoka, M., Saito, T., Masuda-Suzukake, M., Ishiguro, K., Plattner, F., Uchida, T., Isobe, T., Hasegawa, M., and Hisanaga, S. Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau at Cdk5-Dependent Alzheimer Phosphorylation Sites. J. Biol. Chem. In press/
  8. 斎藤太郎、久永眞市. 神経細胞におけるCDK5の機能とその異常活性化による神経変性疾患. 細胞周期2013.実験医学 (羊土社)、31, 265-270, 2013.
  9. Hisanaga S., Asada A. Cdk5-induced neuronal cell death: the activation of the conventional Rb-E2F G1 pathway in post-mitotic neurons. Cell Cycle News & Views, 11, 2049, 2012.
  10. Takano, T., Tomomura, M., Yoshioka, N., Tsutsumi, K., Terasawa, Y., Saito, T., Kawano, H., Kamiguchi, H., Fukuda, M., Hisanaga, S. LMTK1/AATYK1 is a bovel regulator of axonal outgrowth that acts via Rab11 in a Cdk5-dependent manner. J. Neurosci. 32, 6587– 6599, 2012
  11. Asada, A., Saito, T., and Hisanaga, S. Subcellular localization of active Cdk5 is determined by its own kinase activity. J. Cell Sci., 125, 3421-3429, 2012.
  12. Shahpasand, S., Uemura, I., Saito, T., Asano, T., Hata, K., Shibata, K., Toyoshima, Y., Hasegawa, M., and Hisanaga, S. Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau phosphorylation at the sites hyperphosphorylated in Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 32, 2430-2441, 2012.
  13. Sato, K., Minegishi, S., Takano, J., Plattner, F., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Iwata, N., Saido, T. C., Hisanaga, S. Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25. J. Neurochem. 117, 504-515, 2011.
  14. Minegishi, S., Asada, A., Miyauchi, S., Fuchigami, T., Saito, T., and Hisanaga, S.
  15. Membrane association facilitates degradation and cleavage of the cyclin-dependent kinase 5 activators p35 and p39. Biochemistry, 49, 5482-5493, 2010
  16. Takano, T., Tsutsumi, K., Saito, T., Asada, A., Tomomura, M., Fukuda, M., Hisanaga, S. AATYK1A phosphorylation by Cdk5 regulates the recycling endosome pathway. Genes Cells 15, 783-797, 2010.
  17. Hosokawa, T., Saito, T., Asada, A., Fukunaga, K., and Hisanaga, S. Quantitative Measurement of In Vivo Phosphorylation States of Cdk5 Activator p35 by Phos-tag SDS-PAGE. Mol. Cell. Proteomics. 9, 1133-1143, 2010.
  18. Asada, A, Takahashi, J., Taniguchi, M., Yamamoto, H., Kimura, T., Saito, T., and Hisanaga, S. Neuronal expression of two isoforms of mouse Septin 5. J. Neurosci. Res. 88,1309-1316, 2010.
  19. Endo, R., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Ohshima, T. and Hisanaga, S. Commitment of MPP+-induced neuronal cell death by proteasome-mediated degradation of p35 Cdk5 activator. J. Biol. Chem., 284, 26029-26039, 2009.
  20. Yotsumoto, K., Saito, T., Asada, A., Oikawa, T., Kimura, T., Uchida, C., Ishiguro, K., Uchida, T., Hasegawa, M., & Hisanaga, S. Effect of pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant tau. J. Biol. Chem. 284, 16840-16847, 2009.
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