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写真 分子神経病理学研究室 (東京都医学総合研究所)
本研究室では、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の発症機構を分子レベルで解明し、診断、治療に役立てることを目的とする研究を行っています。
 多くの神経変性疾患において、変性部位に疾患に特徴的なタンパク質の異常病変が認められ、それらが病気の発症や進行と密接に関係していることが明らかになっています。代表的な神経変性疾患に異常病態を形成するタウ、αシヌクレイン、TDP-43を主な研究対象としています。
 私たちは、患者さんの中枢神経系で起きている異常を、詳細かつ正確にとらえ、その変化を試験管内、細胞内、実験動物で再現するモデルを構築し、さらにはそこから、病態形成、進行のメカニズムを解明し、病気の進行を抑える方法を開発したいと考えています。
 研究手法としては、分子生物学、細胞生物学、生化学、蛋白化学、プロテオミクス、免疫組織化学などです。
教 員
教 授 長谷川 成人 e-mail
神経変性疾患の発症、進行機序の解明と治療法の開発
神経変性疾患は、特定の細胞群が原因不明の変性をおこして脱落し、冒された脳の部位の違いによって様々な症状を呈する病気です。一部の遺伝性疾患を除いてその原因は不明ですが、多くの場合、単純に神経細胞が脱落、消滅していくのではなく、それぞれの疾患ごとに特徴的な異常病変を伴って変性します。アルツハイマー病では微小管結合タンパク質のタウが神経原線維変化という病変で細胞内に蓄積します。パーキンソン病やレビー小体型認知症ではαシヌクレイン(αS)がレビー小体や突起として蓄積します。また筋萎縮性側索硬化症( ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)では核タンパク質の一種であるTDP-43が異常となって蓄積します。私達はこれらの異常タンパク質病変について、分子生物学、生化学、神経病理学的解析を行うと共に、その病態形成機序の解明を通して、病気の発症や進行機序を究明し、病態メカニズムに基づいた治療薬や治療方法を開発していくことを目的としています。
画像
最近の研究業績
  1. Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M. Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. Hum Mol Genet. 2017 Jan 10. pii: ddx011.
  2. Nonaka T, Hasegawa M. TDP-43 Prions. Cold Spring Harb Perspect Med. pii: a024463, 2017.
  3. Shimozawa A, Ono M, Takahara D, Tarutani A, Imura S, Masuda-Suzukake M, Higuchi M, Yanai K, Hisanaga SI, Hasegawa M. Propagation of pathological α-synuclein in marmoset brain. Acta Neuropathol Commun 5:12, 2017.
  4. Hasegawa M, Nonaka T, Masuda-Suzukake M. Prion-like mechanisms and potential therapeutic targets in neurodegenerative disorders. Pharmacol Ther. 2017 Apr; 172:22-33.
  5. Hasegawa M, Nonaka T, Masuda-Suzukake M. α-Synuclein: Experimental Pathology. Cold Spring Harb Perspect Med. 6. pii: a024273, 2016.
  6. Tanaka Y, Hasegawa M. Profilin 1 mutants form aggregates that induce accumulation of prion-like TDP-43. Prion. 10:283-9, 2016.
  7. Tarutani A, Suzuki G, Shimozawa A, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga S, Hasegawa M. The Effect of Fragmented Pathogenic α-Synuclein Seeds on Prion-like Propagation. J Biol Chem 291:18675-88, 2016.
  8. Oikawa T, Nonaka T, Terada M, Tamaoka A, Hisanaga S, Hasegawa M. α-Synuclein Fibrils Exhibit Gain of Toxic Function, Promoting Tau Aggregation and Inhibiting Microtubule Assembly. J Biol Chem 291:15046-56, 2016.
  9. Hasegawa M. Molecular Mechanisms in the Pathogenesis of Alzheimer's disease and Tauopathies-Prion-Like Seeded Aggregation and Phosphorylation. Biomolecules. 6. pii: E24, 2016.
  10. Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Nonaka T, Aoki N, Niizato K, Oshima K, Higashi S, Katsuse O, Hosokawa M, Hasegawa M, Akiyama H. Chorea as a clinical feature of the basophilic inclusion body disease subtype of fused-in-sarcoma-associated frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol Commun 4:36, 2016.
  11. Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M. Gain-of-function profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause seed-dependent intracellular TDP-43 aggregation. Hum Mol Genet 25:1420-33, 2016.
  12. Shimonaka S, Nonaka T, Suzuki G, Hisanaga S, Hasegawa M. Templated Aggregation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Seeding with TDP-43 Peptide Fibrils. J Biol Chem 291:8896-907, 2016.
  13. Kametani F, Obi T, Shishido T, Akatsu H, Murayama S, Saito Y, Yoshida M, & Hasegawa M. Mass spectrometric analysis of accumulated TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis brains. Sci Rep 6: 23281, 2016.
  14. Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M. Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. J Biol Chem 291:5473-83, 2016.
  15. Taniguchi‑Watanabe S, Arai T, Kametani F, Nonaka T, Masuda‑Suzukake M, Tarutani A, Murayama S, Saito Y, Arima K, Yoshida M. Akiyama H, Robinson A, Mann D, Iwatsubo T, Hasegawa M. Biochemical classification of tauopathies by immunoblot, protein sequence and mass spectrometric analyses of sarkosyl-insoluble and trypsin-resistant tau. Acta Neuropathol 131: 267-80, 2016.
  16. Takahashi M, Miyata H, Kametani F, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga S, *Hasegawa M. Extracellular association of APP and tau fibrils induces intracellular aggregate formation of tau. Acta Neuropathol 29: 895- 907, 2015.
  17. Matsumoto SE, Motoi Y, Ishiguro K, Tabira T, Kametani F, Hasegawa M, Hattori N. The twenty-four KDa C-terminal tau fragment increases with aging in tauopathy mice: implications of prion-like properties. Hum Mol Genet 24: 6403-16, 2015.
  18. Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H. (2015) Progranulin Reduction Is Associated With Increased Tau Phosphorylation in P301L Tau Transgenic Mice. J Neuropathol Exp Neurol 74:158-65, 2015.
  19. Hasegawa M, Watanabe S, Kondo H, Akiyama H, Mann DM, Saito Y, Murayama S. 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol 127:303-5, 2014.
  20. Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Kubo M, Shimozawa A, Akiyama H, *Hasegawa M. Pathological alpha-synuclein propagates through neural networks. Acta Neuropathol Commun 2:88, 2014.
  21. Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M. Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. Hum Mol Genet 124:344-349, 2014.
  22. Nonaka, T. et al. Prion-like properties of pathological TDP-43 aggregates from diseased brains. Cell Rep 4: 124-34, 2013.
  23. Masuda-Suzukake, M. et al. Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. Brain 136, 1128-38, 2013.
  24. Dan, A. et al. Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer's disease brain. Acta Neuropathol Commun 1, 54, 2013.
  25. Tsuji, H. et al. Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy. Brain 135, 3380-91, 2012.
  26. Nonaka T, Watanabe ST, Iwatsubo T, Hasegawa M. Seeded aggregation and toxicity of alpha-synuclein and tau: cellular models of neurodegenerative diseases. J Biol Chem. 2010, 285:34885-98.
  27. Nonaka T, Hasegawa M. A Cellular Model To Monitor Proteasome Dysfunction by alpha-Synuclein. Biochemistry 48, 8014-22, 2009.
  28. Nonaka T, Kametani1 F, Arai T, Akiyama H, Hasegawa M. Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43. Hum Mol Genet 18, 3353-3364, 2009.
  29. Yonetani M, Nonaka T, Masuda M, Inukai Y, Oikawa T, Hisanaga SI, Hasegawa M. Conversion of wild-type alpha -synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant. J Biol Chem 284, 7940 -7950, 2009.
  30. Inukai Y, Nonaka T, Arai T, Yoshida M, Hashizume Y, Beach TG, Buratti E, Baralle FE, Akiyama H, Hisanaga SI, Hasegawa M, Abnormal phosphorylation of Ser409/410 of TDP-43 in FTLD-U and ALS. FEBS Lett 582, 2899-2904, 2008
  31. Hasegawa M, Arai T, Nonaka T, Kametani F, Yoshida M, Hashizume Y, Beach TG, Buratti E, Baralle F, Morita M, Nakano I, Oda T, Tsuchiya K, Akiyama H, Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 64, 60-70, 2008
©2017 Department of Biological Sciences, Tokyo Metropolitan University