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(大学院)
写真 細胞生化学研究室

細胞生化学研究室の最大の特徴は、生化学的実験系と遺伝学的実験系とを連関させながら研究を進めていることです。細胞の増殖・分化・癌化・死に関わる新規遺伝子産物の同定と解析を進め、全体を細胞機能制御のための新しいシステムとして統合的に理解することを目標に研究を展開しています。いまだ未解明な点の多い細胞レベルの基礎研究から、医療を含めた様々な応用研究へと新領域を開拓することを目指しているのです。
教 員
教 授 川原 裕之 e-mail
助 教 横田 直人 e-mail
(1)生殖幹細胞の発生運命決定の分子機構
 生殖細胞は、個体を構成する膨大な細胞群の中で唯一、次世代に遺伝情報を伝達することが可能な細胞です。私たちは、生殖細胞の増殖と発生運命決定のメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目指し、線虫(C. elegans)などのモデル生物を実験材料に解明を進めています。私たちは最近、ユビキチン依存的蛋白質分解系が生殖幹細胞の分化運命の決定に必須な機能を有することを最近明らかにしました(Shimada et al. Mol. Biol. Cell 2006)。C.elegansの生殖幹細胞の分化は、細胞外情報を12回膜貫通レセプター蛋白質であるTRA-2が受容することにより、下流の転写因子TRA-1が活性調節され成立します。私たちはユビキチンレセプターRPN-10とユビキチンリガーゼUFD-2に遺伝学的な相互作用があり、これらが生殖幹細胞の分化運命決定に必須であることを、遺伝学的・細胞学的・生化学的に示しました。今後、生殖細胞の増殖と分化を調節する新しい因子を見出しつつ、研究をさらに進展させていきます。
(2)細胞癌化を誘導する新規情報伝達経路の解明
 私たちは、線虫の性決定情報伝達経路が、ヒト癌抑制遺伝子産物の機能経路と一部類似することに注目し、ヒト発癌を誘導する新しい経路を提案しようとしています。ヒトにおける同経路は発生過程の細胞分化に必須であるのみならず、成人細胞の癌化や糖尿病発症にも深く関与することが多くの臨床例から報告されています。モデル生物の遺伝生化学的解析で明らかにし得た細胞内代謝制御システムを、ヒトを含む高等生物における蛋白質代謝の協調的モジュレーションという概念に拡大し、新しい細胞機能調節システムとしての普遍的モデルを確立することを目指しています。すなわち、本研究を推進させていくことによって得られた基礎的成果を、蛋白質代謝系の協調の破綻がもたらす癌化・生殖・内分泌・発生分化異常の疾患モデルとして広く社会的に還元し、医療上の社会貢献を本研究で目指したいと考えているのです。
(3)減数分裂と初期発生の調節機構
 線虫C.elegansはポストゲノム時代の遺伝学的研究材料として極めて優れた特長を有するモデル生物です。私たちは多細胞生物として最初に全ゲノム配列の解読が達成されたC.elegansの配列情報を最大限に利用して、複数の関連遺伝子を同時に発現抑制可能な多重RNA干渉法を開発し、これまで遺伝学的解析が困難であった機能重複遺伝子群の網羅的解析に取り組んできました。その結果、私たちは、卵減数分裂の進行に必須の役割を果たす新規CCCH型zinc-finger蛋白質ファミリーMOE/OMAの同定に成功しました。この蛋白質群は卵母細胞など生殖系列に特異的に発現し、その機能阻害は卵成熟の完全停止を引き起こします。さらに、私たちは、MOE蛋白質群は卵成熟から初期胚への移行過程にダイナミックな量的・空間的変動を示すことなど、MOE蛋白質の役割が卵成熟の過程にとどまらず広く初期発生時の細胞増殖と分化に必須の機能を有していることを新しく見いだしつつあります。この成果は多くの論文・総説にも肯定的に引用され、まさに世界の生殖細胞形成研究の最前線で成果を競っている状況です。私たちはモデル生物を用いての遺伝学的解析を進めると同時に、得られた新知見をヒトを含む高等生物全体の再生発生制御のための新しいシステムとして統合的に理解することを目的としています。いまだ未解明な現象の多い生殖細胞の増殖と分化に関する基礎研究を進め、この過程を支配する基本的分子メカニズムを解明していきます。
(4)ユビキチン依存的蛋白質識別経路の生理的意義
 ユビキチン依存的タンパク質分解系は、細胞の増殖・分化・細胞死の制御に必須の役割を果たしています。我々は、ユビキチン系の基質特異性を決定するユビキチンレセプターに分子多様性が存在することを見いだすと同時に、これと物理的・遺伝学的に相互作用する因子を同定することによって、細胞死あるいは細胞分化の制御系とユビキチンレセプターの特異性との関連を明らかにしてきました。Scytheはアフリカツメガエル受精卵のアポトーシスを制御する蛋白質として同定されましたが、私たちはScytheの哺乳類ホモログBAG-6を含む複合体が全く新しいタイプのユビキチンレセプターとして機能することを見出しました。BAG-6は細胞内に生じた変性蛋白質の認識と代謝除去に必須であり、BAG-6の機能阻害はユビキチン化蛋白質の異常蓄積を誘導します。BAG-6は特に哺乳類の中枢神経系に多く発現し、BAG-6を抑圧した神経系細胞は種々のストレスに対して脆弱さを示します。重要なことに、BAG-6はパーキンソン病、ハンチントン病などの病因となる蛋白質封入体形成をコントロールし、これら神経変性疾患の病態とも密接に関わることも解ってきました。私たちは、ユビキチンレセプターやこれと関連する新規遺伝子産物の解析を進め、全体を細胞機能制御のための新しいタンパク質制御システムとして統合的に理解することを目指して研究を進めています。
最近の研究業績
  1. Suzuki, R. and Kawahara, H. (2016) UBQLN4 recognizes mislocalized transmembrane domain proteins and targets these to proteasomal degradation. EMBO Rep. 17, 842–857.
  2. Tanaka, H., Takahashi, T., Xie, Y., Minami, R., Yanagi, Y., Hayashishita, M., Suzuki, R., Yokota, N., Shimada, M., Mizushima, T., Kuwabara, N., Kato, R., and Kawahara, H. (2016) A conserved island of BAG6/Scythe is related to ubiquitin domains and participates in short hydrophobicity recognition. FEBS J. 283, 662–677. DOI: 10.1111/febs.13618
  3. Takasugi, T., Minegishi, S., Asada, A., Saito, T., Kawahara, H. and Hisanaga, S.-I. (2016) Two degradation pathways of the p35 Cdk5 activation subunit, dependent and independent of ubiquitination. J. Biol. Chem. 291, 4649-4657. doi: 10.1074/jbc.M115.692871
  4. Yamaki, Y., Kagawa, H., Hatta, T., Natsume, T., and Kawahara, H. (2016) The C-terminal cytoplasmic tail of hedgehog receptor Patched1 is a platform for E3 ubiquitin ligase complexes. Mol. Cell. Biochem. 414: 1-12. DOI: 10.1007/s11010-015-2643-4
  5. Kuwabara, N., Minami, R., Yokota, N., Matsumoto, H., Senda, T., Kawahara, H., and Kato, R. (2015) Structure of a BAG6–Ubl4a complex reveals a novel binding interface that functions in tail-anchored protein biogenesis. J. Biol. Chem. 290, 9387-9398.
  6. Kawahara, H., Minami, R. and Yokota, N. (2013) JB Review: BAG6 / BAT3: Emerging roles in quality control for nascent polypeptides. J. Biochem. 153, 147-160.
  7. Kagawa, H.,, Shino, Y., Kobayashi, D., Demizu, S., Shimada. M., Ariga, H. and Kawahara, H. (2011) A novel signaling pathway mediated by the nuclear targeting of C-terminal fragments of mammalian Patched 1. PLoS ONE 6: e18638. doi:10.1371/journal.pone.0018638
  8. Sato, K., Minegishi, S., Takano, J., Plattner, F., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H., Iwata, N., Saido, T.C., and Hisanaga, S. (2011) Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25. J. Neurochem. 117:504-515.
  9. Yokota, N., Kataoka, Y., Hashii, N., Kawasaki, N., and Sawada, H. (2011) Sperm-specific C-terminal processing of the proteasome PSMA1/α6 subunit. Biochem. Biophys. Res. Commun. 410:809-815
  10. Minami, R., Hayakawa, A., Kagawa, H., Yanagi, Y., Yokosawa, H. and Kawahara, H. (2010) BAG-6 is essential for selective elimination of defective proteasomal substrates. J. Cell Biol. 190: 637-650.
  11. Ojima, K., Y Kawabata, Y., Nakao, H., Nakao, K., Doi, N., Kitamura, F., Ono, Y., Hata, S., Suzuki, H., Kawahara, H., Labeit, S., Toyama-Sorimachi, N., Suzuki, K., Maeda, T., Abe, K., Aiba, A., and Sorimachi, H. (2010) Role of dynamic distribution of muscle-specific calpain in physical-stress adaptation and muscular dystrophy in mice. J. Clinc. Invest. 120: 2672−2683.
  12. Endo, R., Saito, T., Asada, A., Kawahara, H. and Hisanaga, S.-I. (2009) Commitment of 1-methyl-4-phenylpyrinidinium ion-induced neuronal cell death by proteasome-mediated degradation of p35 Cyclin-dependent kinase 5 activator. J. Biol. Chem. 284, 26029-26039.
  13. Minami, R., Shimada, M., Yokosawa, H. and Kawahara, H. (2007) Scythe regulates apoptosis through modulating ubiquitin-mediated proteolysis of XEF1AO. Biochem. J. (London) 405: 495-501.
  14. Hamazaki, J., Sasaki, K., Kawahara, H., Hisanaga, S., Tanaka, K., and Murata, S. (2007) Rpn10-mediated degradation of ubiquitinated proteins is essential for mouse development. Mol. Cell. Biol. 27: 5529-6638.
  15. Tayama, Y., Kawahara, H., Minami, R., Shimada, M., and Yokosawa, H. (2007) Association of Rpn10 with high molecular weight complex is enhanced during retinoic acid-induced differentiation of neuroblastoma cells. Mol. Cell. Biochem.
  16. Shimada, M., Kanematsu, K., Tanaka, K., Yokosawa, H. and Kawahara, H. (2006) Proteasomal ubiquitin receptor RPN-10 controls sex determination in Caenorhabditis elegans. Mol. Biol. Cell 17: 5356-5371.
  17. Shimada, M., Yokosawa, H., and Kawahara, H. (2006) OMA-1 is a P granules-associated protein that is required for germline specification in C. elegans. Genes Cells 11, 383-396.
  18. Hata, S., Koyama, S., Kawahara, H., Doi, N., Maeda, T., Toyama-Sorimachi, N., Abe, K., Suzuki, K., and Sorimachi, H. (2006) Stomach-specific calpain localizes in mucus cells and proteolyses the β-subunit of coatomer complex, β-COP. J. Biol. Chem. 281, 11214-11224.
  19. Kikukawa, Y., Minami, R., Shimada, M., Kobayashi, M., Tanaka, K., Yokosawa, H., and Kawahara, H. (2005) Unique proteasome subunit Xrpn10c is a specific receptor for the antiapoptotic ubiquitin-like protein Scythe. FEBS J. 272, 6373−6386.
  20. Saeki, Y., Isono, E., Shimada, M., Kawahara, H., Yokosawa, H., and Toh-e, A. (2005) Knocking out ubiquitin proteasome system function in vivo and in vitro with genetically-encodable tandem ubiquitin. Methods Enzymol. 399, 64-74.
  21. Kinouchi, T., Ishiura, S., Mabuchi, Y., Urakami-Manaka, Y., Nishio, H., Nishiuchi, Y., Tsunemi, M., Takada, K., Watanabe, M., Ikeda, M., Matsui, H., Tomioka, S., Kawahara, H., Hamamoto, T., Suzuki, K., Kagawa, Y. (2004) Mammalian D-aspartyl endopeptidase: a scavenger for noxious racemized proteins in aging. Biochem. Biophys. Res. Comm. 314, 730-736.
  22. Tsukamoto, S., Yamashita, K., Tane, K., Kizu, R., Ohta, T., Matsunaga, S., Fusetani, N., Kawahara, H., and Yokosawa, H. (2004) Girolline, an antitumor compound isolated from a sponge, induces G2/M cell cycle arrest and accumulation of polyubiquitinated p53. Biol. Pharm. Bull. 27, 699-701.
  23. Saeki, Y., Isono, E., Oguchi, T., Shimada, M., Sone, T., Kawahara, H., Yokosawa, H., and Toh-e, A. (2004) Intracellularly inducible, ubiquitin hydrolase-insensitive tandem ubiquitins inhibit the 26S proteasome activity and cell division. Genes Genet. Syst. 79, 77-86.
  24. Sakata, E., Yamaguchi, Y., Kurimoto, E., Kikuchi, J., Yokoyama, S., Yamada, S., Kawahara, H., Yokosawa, H., Hattori, N., Mizuno, Y., Tanaka, K. and Kato. K. (2003) Parkin binds the Rpn10 subunit of the 26S proteasome with the ubiquitin-like domain. EMBO Rep. 4, 301-306.
  25. Sato, N., Kawahara, H., Toh-e, A. and Maeda, T. (2003) Phosphorelay-regulated degradation of the yeast Ssk1p response regulator by the ubiquitin-proteasome system. Mol. Cell. Biol. 23, 6662-6671.
  26. Kawai, N., Shimada, M., Kawahara, H., Satoh, N. and Yokosawa, H. (2003) Regulation of ascidian Rel by its alternative splice variant. Eur. J. Biochem. 270, 4459-4468.
  27. Shimada, M., Kawahara, H., and Doi, H. (2002) Novel family of CCCH type Zinc-finger proteins; MOE-1, -2 , and -3, participate in C. elegans oocyte maturation. Genes Cells 7, 933-947.
  28. Kikukawa, Y., Shimada, M., Suzuki, N., Tanaka, K., Yokosawa, H., and Kawahara, H. (2002) The 26S proteasome rpn10 gene encoding splicing isoforms: evolutional conservation of the genomic organization in vertebrates. Biol. Chem. 383, 1257-1261.
  29. Takahashi, N., Sasagawa, N., Usuki, F., Kino, Y., Kawahara, H., Sorimachi, H., Maeda, T., Suzuki, K., and Ishiura, S. (2001) Coexpression of the CUG-binding protein reduces DM protein kinase expression in COS cells. J. Biochem. 130, 581-587.
  30. Umeda, T., Kouchi, Z., Kawahara, H., Tomioka, S., Sasagawa, N.,Maeda, T., Sorimachi, H., Ishiura, S., and Suzuki, K. (2001) Limited proteolysis of filamin is catalyzed by caspase-3 in U937 and Jurkat cells. J. Biochem. 130, 535-542.
  31. Hata, S., Nishi, K., Kawamoto, T., Lee, H.J., Kawahara, H., Maeda, T., Sorimachi, H., Suzuki, K. (2001) Both the conserved and the unique gene structure of stomach-specific calpains reveal processes of calpain gene evolution. J. Mol. Evol. 53, 191-203.
  32. Kawahara, H., Philipova, R., Yokosawa, H., Patel, R., Tanaka, K. and Whitaker, M. (2000) Inhibiting proteasome activity causes over-replication of DNA and blocks entry into mitosis in sea urchin embryos. J. Cell Sci. 113, 2659-2670.
  33. Kawahara, H., Kasahara, M., Nishiyama, A., Ohsumi, K., Goto, T., Kishimoto, T., Saeki, Y., Yokosawa, H., Shimbara, N., Mutrata, S., Chiba, T., Suzuki, K. and Tanaka, K. (2000) Developmentally regulated alternative splicing of the Rpn10 gene generates multiple forms of 26S proteasomes. EMBO J. 19, 4144-4153.
  34. Murata, S., Kawahara, H., Tohma, S., Kasahara, K., Tanaka, K. and Chiba, T. (1999) Growth retardation of mice lacking the proteasome activator PA28 γ. J. Biol. Chem. 274, 38211-38215.
  35. 川原裕之 (2015) 特集「ユビキチンシステムの制御と疾患 –その理解と回復に向けて-」「ユビキチンによるタンパク質品質管理と疾患」The World of UBQUITIN、第3巻 p.60-64.
  36. 川原裕之, 南亮介 (2011)「BAG6を介したタンパク質品質管理の新機構」実験医学、第29巻、7月増刊号, 羊土社
  37. 嶋田益弥、川原裕之(2010)「卵成熟制御におけるCCCH型zinc-finger蛋白質の機能」「細胞周期フロンティア」共立出版
  38. 川原裕之, 嶋田益弥(2007)「生殖細胞の分化運命決定の分子機構」バイオとナノの融合(I)新生命科学の基礎(分担執筆)、pp.183-191,北海道大学出版会.
  39. 川原裕之, 嶋田益弥, 南亮介, 横沢英良 (2006)「ユビキチンレセプターの構造と機能」蛋白質核酸酵素, 増刊号pp.1245-1250,共立出版.
  40. 佐伯泰, 川原裕之, 横沢英良 (2003)「ユビキチンと相互作用するドメイン構造」実験医学、21, 340-345, 羊土社
©2015 Department of Biological Sciences, Tokyo Metropolitan University